При Цезаре город получил муниципальный режим, и первые века новой эры начал заметно расти. Потрясшая Империю череда междоусобиц и варварских нашествий, известных историкам как кризис III века, мало затронул Милан. Зато именно здесь бурный век и закончился зимой 288-289 годы, когда возводители Римского могущества император Диоклетиан и его соправитель Максимилиан заключили в Милане соглашения, изменившие лицо Римского государства.

Тогда же город становится и важнейшим центром христианства в Италии. Первые общины появились в Милане на рубеже первых и вторых веков, спустя столетие была учреждена и епископская кафедра, естественно, тайно. Христианство в Империи было легализовано только в 313 году, и произошло это в Милане. С судьбоносными новшествами стал меняться и облик Милана: за городскими стенами складывается «священное пространство» с церквями Сант-Эусторджо и Сан-Надзаро.

Тем временем на Империю наседали варвары, и Милан, лежащий на Основном пути в Италию из-за Альп, в V-VI веке грабили едва ли не все племена, переваливавшие через горы. Особенно отличились гунны Аттилы, бургунды и готы. И так до 569 года, пока очередные завоеватели - германское племя Лангобардов - не осели в этой местности, названной в их честь Ломбардией.

До сих пор, несмотря на разрушения и резню, Милан еще мог считаться римским городом. Новые же хозяева его провели гораздо более решительные репрессии в верхушке римского общества: поставили на место враждебную католическую церковь, а, следовательно, и миланского архиепископа. Столицей Лангобардского королевства становится скромная Павия, соперничать с которой у Милана не было возможности до конца XVIII века.